Болезнь Паркинсона: этиология

Существует несколько причин, вызывающих развитие болезни Паркинсона.

Во-первых, паркинсонизм у человека и обезьян может быть вызван 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. Под действием моноаминооксидазы В (МАO B) это вещество превращается в токсическое соединение М-метил-4-фенилпиридин, попадающее в дофаминергические нейроны черной субстанции посредством механизма, в обычных условиях обеспечивающего обратный захват дофамина. В нейронах М-метил-4-фенилпиридин ингибирует процесс окислительного фосфорилирования, действуя, по-видимому, на уровне комплекса I дыхательной цепи, в результате чего нейроны черной субстанции погибают, запасы дофамина в базальных ядрах истощаются, и развивается паркинсонизм. Полагают, что помимо нарушения энергетического обмена М-метил-4-фенилпиридин вызывает образование свободных радикалов и свободнорадикальное окисление.

Во-вторых, существует гипотеза, согласно которой заболевание может быть вызвано экзотоксином, сходным по строению с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином. В этом случае токсин должен попадать в организм продолжительное время, поскольку клинические проявления болезни возникают только после гибели 80% нейронов черной субстанции. Кроме того, полагают, что болезнь Паркинсона могут вызывать и эндогенные токсины. Так, в норме дофамин легко окисляется с образованием свободных радикалов, которые могут окислять компоненты клетки и приводить к гибели самих клеток. Хотя значение дофамина в этиологии болезни Паркинсона до конца не изучено, роль свободных радикалов не вызывает сомнения.

В-третьих, болезнь Паркинсона может быть связана с мутациями в некоторых генах и передаваться по наследству.

В целом стоит заметить, что причины развития паркинсонизма разнообразны: это может быть перенесенный энцефалит, атеросклероз сосудов мозга, травма головы, интоксикации (барбитуратами, угарным газом). Почти в половине случаев причину заболевания установить не удаётся.

Роль генетических факторов в развитии болезни Паркинсона

На сегодняшний день учёные обнаружили уже несколько генов, мутации в которых могут приводить к развитию болезни Паркинсона. В соответствии с тем, какой ген служит причиной патологического процесса, выделяют несколько форм заболевания.

Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма

Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма связана с дефектами гена альфа-синуклеина (локус PARK1; MIM 163890).

В 1996 году Polymeropoulos M.H. с соавторами проводили генетический анализ итальянской семьи, страдающей аутосомно-доминантной формой паркинсонизма. В ходе исследования была обнаружена мутация в 53 кодоне гена синуклеина альфа (SNCA), которая и послужила причиной заболевания. (Ген SNCA картируется на 4 хромосоме в области 4q21; локус PARK1). Мутация состояла в замене гуанина на аденин, вследствие чего в пептидном продукте вместо аланина появлялся треонин.

Позже в немецкой семье, страдающей паркинсонизмом, была выявлена другая мутация в том же гене SCNA (в 30 кодоне замена гуанина на цитозин, замена аланина на пролин в белке).

Ген альфа-синуклеина (SNCA) кодирует нейрональный пресинаптический белок альфа-синуклеин, состоящий из 140 аминокислот. Альфа-синуклеин составляет около одного процента общего белка мозга. Существует целое семейство синуклеиновых белков, в которое входят три различных синуклеина: альфа (упоминавшийся выше), бета и гамма-синуклеины. Основной структурной характеристикой альфа-синуклеина и других, выявленных позже, членов семейства, отличающей их от всех известных белков, является несколько раз тандемно повторяющийся одиннадцатичленный мотив с сердцевиной EKTKEGV. Такие тандемные повторы составляют большую часть сравнительно маленькой (около 15000 Да) белковой молекулы. Оставшаяся С-концевая область у большинства синуклеинов является сильно отрицательно заряженной (за исключением одного известного варианта а-синуклеина крысы, в котором эта область содержит много положительно заряженных аминокислотных остатков).

На данный момент физиологическая функция синуклеинов еще до конца не выяснена. Предполагается, что альфа-синуклеин в пресинаптических окончаниях связан с мембраной везикул, содержащих нейромедиатор, и участвует в контроле их транспорта к пресинаптической терминали, экзоцитоза. Альфа-синуклеин не имеет выраженной вторичной структуры и относится к белкам неглобулярной конформации. Подобные белки участвуют в белок-белковых взаимодействиях, вследствие чего становятся структурированными только лишь в результате связывания с другими белками. Предполагается, что альфа-синуклеин связывается с белками цитоскелета и другими внутриклеточными белками, участвующими в транспорте везикул, посредством специальной адапторной молекулы - белка синфилина-1. (Однако точная локализация белка в клетке до сих пор точно не выяснена: синуклеины обнаруживаются и в телах, и в отростках нейронов, а в центральной нервной системе они являются в основном цитозольными белками, не связанными прочно ни с цитоскелетом, ни с мембранными структурами. Интактные молекулы синуклеинов, обнаруживающиеся в цитозольной фракции, могут инициировать образование внутринейронных отложений типа телец Леви, а продукты протеолиза синуклеинов могут секретироваться во внеклеточное пространство и инициировать образование внеклеточных отложений типа старческих бляшек при болезни Альцгеймера).

Аутосомно-рецессивная ювенильная форма паркинсонизма

Аутосомно-рецессивная ювенильная форма паркинсонизма обусловлена дефектами в гене паркина (шестая хромосома, локус PARK2, позиции 6q25.2-q27), который состоит из 12 экзонов, а его протяженность составляет 500 тысяч пар нуклеотидов. Ген паркина экспрессируется в различных тканях, но наиболее активно в мозге, в области черной субстанции. Продукт данного гена белок паркин состоит из 465 аминокислот. Паркин играет роль в одном из основных этапов метаболизма клетки - протеасомной деградации белков. Белки, которые необходимо утилизировать, коньюгируют с мультимерами убиквитина, вследствие чего происходит их деградация в протеосомах. Конъюгация белков с мультимерами убиквитина представляет собой каскадную реакцию, сопровождающуюся взаимодействием с Е1-убиквитинактивирующим ферментом, Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом и Е3-убиквитинлигазой. Shimura H. в своих исследованиях показал, что паркин обладает активностью Е3-убиквитинлигазы. Утрата ферментативной активности паркина сопровождается накоплением неубиквитинированного субстрата. В мозге здоровых людей паркин является частью стабильного белкового комплекса, включающего гликозилированную изоформу альфа-синуклеина. У больных с аутосомно-рецессивной ювенильной формой паркинсонизма в нейронах, несущих мутации в гене PARK2, блокируется ассоциация паркина с субстратом Sp22, обусловливая накопление гликозилированной формы альфа-синуклеина в цитоплазме нейронов.

Паркин убиквитинизирует и G-связанный трансмембранный белок, именуемый как паркин-ассоциированный белок, подобно рецептору эндотелина (Pael-R). Мутационно поврежденная форма белка паркина теряет свою нормальную ферментативную функцию, что сопровождается накоплением неструктурированной, нерастворимой формы белка Pael-R в мозге больных.

Третьим белком, проходящим процесс убиквитинизации, является пресинаптическийй белок CDCrel-1, экспрессирующийся в клетках центральной нервной системы. Полагают, что он участвует в ингибировании процесса слияния пресинаптических везикул с плазматической мембраной и последующего экзоцитоза. Паркин-опосредованная убиквитинизация и деградация этого белка сопровождается увеличением выброса нейромедиатора. Мутации в гене PARK2 инактивируют этот процесс (белок CDCrel-1 накапливается в пресинаптической мембране, блокируя процесс экзоцитоза и, как следствие, передачу нервного импульса).

Паркин также участвует в процессе убиквитинизации белка синфилина-1, взаимодействующего с альфа-синуклеином. Экспрессия альфа-синуклеина, синфилина-1 и паркина обусловливает формирование убиквитин-позитивных цитоплазматических включений, аналогичных тельцам Леви. Мутации в гене паркина инактивируют процесс убиквитинизации синфилина-1 и формирование цитоплазматических включений.

У больного с ювенильной формой паркинсонизма в Японии в гене PARK2 была выявлена делеция пяти (3-7) экзонов. У четырех других больных из трех неродственных японских семей, а также в Корее, были зарегистрированы гомозиготные делеции 4 экзона в данном гене. Делеция четвертого экзона была впоследствии описана и в Европейских семьях. У различных больных с данной формой паркинсонизма были выявлены рзнообразные мутации в других экзонах гена PARK2.

Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма, связанная с геном убиквитин-С-концевой гидролазы L1 UCH-L1.

Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма может быть вызвана также дефектами гена убиквитин-С-концевой гидролазы L1 UCH-L1 (локус PARK5; MIM 191342).

В 1998 году Leroy E. с соавторами зарегистрировали миссенс-мутацию в 93 кодоне (ile-met) в гене убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCH-L1) в немецкой семье, страдающей аутосомно-доминантной формой паркинсонизма. Данная мутация вызывает частичную потерю каталитической активности тиоловой протеазы, что, вероятно, сопровождается нарушением каскада протеолиза в клетке и способствует агрегации белков.

Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 ( UCH-L1 ) составляет один-два процента растворимых белков мозговой ткани и ее функция заключается в гидролизе полимерных форм убиквитина и убиквитиновых конъюгатов до мономерных форм. Убиквитин-С-концевая гидролаза L1 обнаруживается в составе телец Леви.

Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма, обусловленная дефектами гена DJ-1 (локус PARK7; MIM 606324).

В 2001 году Van Duijn C.M. с соавторами картировали новый локус PARK7 , лежащий на расстоянии 25 сантиморган от локуса PARK6 на 1 хромосоме человека в позиции 1p36 . В данном локусе идентифицирован ген DJ-1 , в котором детектированы мутации у больных в семьях с АР паркинсонизмом. В 2003 году Bonifati V. описал делецию размером 4 тысячи пар нуклеотидов, затрагивающую инициирующий кодон, в двух датских семьях и миссенс мутацию в 166 кодоне (T-C; leu-pro).

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   Скачать   След >