Способы получения лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты

Барбитураты могут быть получены из 1,3-дикарбонильного соединения по двум схемам:

1 схема:

Обычно исходными веществами являются соответствующий диалкилмалоновый эфир и мочевина [16]:

Конденсация (N-ацилирование аминогрупп мочевины) идет в среде абсолютированного этанола в присутствии этилата натрия при кипячении массы в аппарате с обратным холодильником. Этилат натрия повышает нуклеофильность мочевины:

Процесс ведут в сухой аппаратуре, для предотвращения разложения этилата натрия и гидролиза исходного эфира. Выход достигает 85-90% от теории.

Первая схема синтеза барбитуратов применяется в производстве барбитала, барбамила, этаминала-натрия. Она экономически выгодна вследствие простоты производства и применения дешевой мочевины [12].

Схема синтеза барбитала выглядит следующим образом:

Первая схема применяется и для синтеза производных тиобарбитуровой кислоты, например, тиопентала-натрия конденсацией этил-(втор.пентил)-малонового эфира с тиомочевиной [12].

2 схема получения барбитуратов:

Обычно субстратами являются соответствующий диалкилциануксусный эфир - ЦУЭ (этилового эфира циануксусной кислоты) и дициандиамид (цианогуанидин), однако возможны и другие комбинации. Схема более сложная, так как требуется дополнительная обработка продуктов конденсации для превращения их в барбитураты [23].

Конденсацию соответствующих производных циануксусного эфира с дициандиамидом ведут в присутствии этилата (или метилата) натрия в среде метанола:

Конденсация начинается с ацилирования наиболее нуклеофильной аминогруппы дициандамида. Затем к тройной связи нитрила присоединяется нуклеофил. Образующуюся соль 5,5-диалкил-3-циано-2,4-дииминобарбитуровой кислоты кипятят с водным раствором серной кислоты. При этом нитрильная и иминогруппы гидролизуются, а образовавшаяся карбоксигруппа декарбоксилируется [16].

Конденсация по второй схеме идет в более мягких условиях (температура может быть в пределах 8-12оС). Это объясняется более высокой нуклеофильностью аминогруппы дициандиамида по сравнению с мочевиной и большей легкостью протекания стадии циклизации в данном случае вследствие более высокой кислотности фрагмента

по сравнению с фрагментом

и, соответственно, более высокой концентрации аниона:

Другой особенностью является проведение конденсации не в этаноле, а в метаноле, в котором дициандиамид растворяется лучше [23].

Вторая схема более сложна, менее экономична, чем первая; используются более токсичные виды сырья (метанол, органические цианистые соединения), высокий расход кислоты на стадии гидролиза. Однако производные циануксусного эфира более доступны, чем малонового эфира. Вторая схема получения барбитуратов применяется в производстве циклобарбитала, гексенала, фенобарбитала.

 
< Пред   СОДЕРЖАНИЕ   Скачать   След >