Методы количественного анализа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты

1. Алкалиметрия в неводной среде. Метод применяется для количественного определения барбитала, фенобарбитала, бензонала [1,7].

Навеску препарата растворяют в смеси диметилформамида (ДМФА) и бензола С6Н6 (1:3), предварительно нейтрализованной по тимоловому синему в ДМФА (протофильный растворитель, усиливает кислотные свойства барбитуратов) и титруют раствором метилата натрия CH3ONa или раствором гидроксида натрия NaOH в смеси метанола CH3OH и бензола C6H6 до появления синего окрашивания [12].

Метод базируется на способности барбитуратов к таутомерным превращениям и образованием имидольной или аци-формы, имеющей кислотный характер, по схеме:

fэ = 1

1.1. Схема реакции при использовании в качестве титранта раствора метилата натрия:

1.2. Схема реакции при использовании в качестве титранта раствора гидроксида натрия в смеси метанола и бензола:

2. Алкалиметрия в водно-спиртовой среде. Метод пригоден для количественного определения любого барбитурата, имеющего кислотный характер [12]. В качестве титранта используют раствор натрий гидроксида NaOH, а индикатора - тимолфталеин [6,7]. Навеску препарата растворяют в нейтрализованном по тимолфталеину в спирте С2Н5ОН (для улучшения растворимости барбитуратов и предупреждения гидролиза образовавшейся натриевой соли).

3. Аргентометрический метод. Способ прямого титрования. Основан на количественном взаимодействии производных пиримидин-2,4,6-триона (барбитуратов) с серебра нитратом, с образованием растворимых однозамещённых серебряных солей. Во внутриаптечном контроле определение обычно проводят в среде натрия карбоната или тетрабората, индикация осуществляется по появлению устойчивой мути - осадка двузамещённой серебряной соли (титрование без индикатора) [9]. Навеску субстанции (кислотной или солевой формы) растворяют в 5 % растворе безводного натрий карбоната Na2CO3 и титруют раствором аргентум нитрата AgNO3 без индикатора по появления неисчезающей мути (двухзамещенная Ag-соль), что указывает на конец титрования. fэ = 1/2.

При определении в присутствии индикатора калия хромата (среда слабощелочная) сначала осаждается двузамещённая серебряная соль, затем избыточная капля титранта реагирует с индикатором, образуя осадок кирпично-красного цвета [8].

4. Меркуриметрия обратная [9]. Титрант - водный раствор Hg(NO3)2. В результате реакции образуется осадок барбитурата ртути (II), его отфильтровывают, а в фильтрате комплексонометрически оттитровывают избыток нитрата ртути (II). fэ = 1.

5. Ацидиметрия в водной среде. Метод пригоден для количественного определения натриевых солей барбитуратов, имеющих основный характер (барбитал-натрий, барбамил, гексенал) [12]. В качестве титранта используют раствор HCl, а индикатора - метиловый оранжевый или метиловый красный. Na-соли барбитуратов способны гидролизовать в водных растворах, образуя щелочную среду и поэтому их можно оттитровать кислотами в присутствии метилового оранжевого или метилового красного. fэ = 1.

При этом титруется кислотой и свободная щелочь NaOH, возникающая при гидролизе препарата:

6. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием [22]. Метод используется для количественного определения барбитуратов с ненасыщенной связью, например, гексенала. Метод основан на бромировании субстанции по месту двойной связи. fэ = 1/2.

KBrO3 + 5KBr + 6HCl > 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Br2 + 2KI = I2 + 2KBr

I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6

Параллельно проводят контрольный опыт.

7. Гравиметрия. Гравиметрический метод обычно применяют для количественного определения Na-солей барбитуратов (например, тиопентал-натрий), а также при анализе лекарственных смесей. Суть метода состоит в том, что к водному раствору препарата прибавляют разбавленную хлоридную кислоту HCl [2].

Полученную кислотную форму экстрагируют хлороформом (5 раз небольшими порциями). Все хлороформные извлечения соединяют, хлороформ отгоняют, а остаток сушат при 70С до постоянной массы и взвешивают [12].

Хранение и применение лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты

Лекарственные средства, производные барбитуровой кислоты хранят в соответствии с требованиями постановления Правительства № 1148 «О порядке хранения наркотических и психотропных веществ» хранят в хорошо укупоренной таре, в сухом защищенном от света месте. В хорошо укупоренной таре. Гигроскопичные препараты - в сухом, прохладном, защищенном от света месте [15].

Фенобарбитал и бензонал - в банках темного стекла, в защищенном от света месте.

Гексенал и тиопентал-натрий - в стеклянных флаконах по 0,5-1,0 г, которые герметически закрыты резиновыми пробками, обтянуты алюминиевыми колпачками; в сухом, прохладном, защищенном от света месте. В качестве стабилизатора к гексеналу прибавляют 0,05-0,25 % NaOH, к тиопентал-натрию - 5-6 % натрий карбоната Na2CO3.

Водные растворы Na-солей барбитуратов легко гидролизуются, поэтому их готовят на физиологическом растворе в асептических условиях непосредственно перед употреблением (ex tempore).

Лекарственные средства изучаемой группы применяют как седативные и снотворные средства:

- длительного действия - барбитал, фенобарбитал, барбитал-натрий;

- средней продолжительности - барбамил;

- кратковременнго действия - гексенал, тиопентал-натрий;

В качестве противоэпилептических (противосудорожных) средств используют фенобарбитал и бензонал, при этом последний снотворного действия не имеет [19].

Гексенал и тиопентал-натрий используются для вводного, интравенозного наркоза. При длительном применении и повышенных дозах барбитуратов может быть отравление, поэтому их применение должно контролироваться врачом.